艾滋治愈曙光：半个世纪以来首度攻破HIV病毒库

HIV，是导致艾滋病的元凶，从20世纪80年代首次被发现以来的几十年，全球现存约3700万HIV感染者。在研究如何治愈的道路上，科研人员从未停止脚步，但是迎来的一直都是挫折和失败，偶然的治愈案例也难以复制。现在联用抗逆转录病毒药物虽然可以抑制疾病的进展和增殖，但依旧不能完全根除病毒库。

但是，病毒库无法被消灭的魔咒，在2019年7月，第一次被成功解除，天普大学和内布拉斯加大学医学中心的30多名研究人员成功地从实验室老鼠的DNA中根除了HIV-DNA病毒库。

这意味人类多年以来在攻克艾滋病的道路上，终于迈出了一小步。

柏林病人的启示

全球被报道的第一个HIV临床治愈者——"柏林病人"接受了CCR5缺陷型干细胞移植后，停药数年后，其外周血、淋巴组织及其他所有组织中的HIV DNA及RNA，目前的技术手段均检测不到。

"柏林病人"体内也几乎不存在针对HIV的免疫反应，柏林病人是目前唯一一位HIV临床治愈者。由于"柏林病人"的治愈，激起了研究者们期望通过改造干细胞使其CCR5功能缺陷达到功能性治愈的兴趣。

一直以来，到底是什么导致了"柏林病人"达到功能性治愈存在激烈的争论。“柏林病人”的治愈，可能是以下原因造成的：

一：因为“柏林病人”的白血病，藏在他细胞里的HIV病毒都不再潜伏，病毒库被激活，而进一步的化疗摧毁了大部分被激活的病毒的宿主CD4+T细胞，几乎耗竭了病毒库。

二：造血干细胞移植前的射线治疗，让被整合到细胞染色体上的HIV病毒区段脱落，最终被从染色体上剥离，终止了HIV在体内的复制和传播；

三：“柏林病人”自体的免疫系统功能尚全，在通过抗白血病治疗的过程中，绝大部分被HIV感染的细胞被杀灭，CCR5缺陷的造血干细胞移植后分化扩增，替代了这些被杀灭的细胞，并且激活了其他免疫机制清除了所有的被HIV感染的细胞。

后续也有其他研究者和病人尝试复制了“柏林病人”的治愈方案，但都在治疗结束后的数年内于病人体内再次检测到了HIV，均宣告失败。

但是在失败的案例中，HIV病毒学反弹也得到了一定的推迟。

基因编辑CRISPR

在尝试复制柏林病人的希望逐渐减小时，科研人员将眼光投向了基因编辑技术。比尔盖茨投资的生物医药公司Editas Medicine，开发出了一种名为CRISPR-Cas9的基因治疗法，这种方法旨在利用DNA编辑技术治疗多种疾病，这种疗法很快就被投入了HIV治疗的研究。

CRISPR/Cas系统并不是人类创造的，这个系统在自然界中广泛存在，其本身为原核生物的免疫系统，使得原核生物用于免疫外来病毒的侵入，同时为细菌提供类似人类免疫应答的获得性免疫系统，即二次免疫。

在原核生物遭遇病毒入侵后，会产生相应的免疫“记忆”。当再次被同种病毒入侵时，CRISPR系统可以识别出外源基因，并破坏外源基因，免疫病毒对自体基因库的干扰。（类似于人类遭受病原入侵后，记忆免疫细胞会识别并记住外来病原体的特征，在再次暴露于同样病原后，能快速、高效地产生大量抗体或功能性免疫细胞，将病原体清除。）

因其能精准的识别和破坏基因这一特性，CRISPR/Cas系统被改造成为了一种高效的基因编辑工具。CRISPR/Cas9第三代基因组定点编辑技术。CRISPR/Cas9系统也是研究最深入，目前在基因编辑方面应用最广泛的技术之一。

但是，新技术的应用必定带来新的隐忧，特别是伦理问题和基因库污染。

9只小白鼠带来的希望

在基因编辑婴儿的丑闻风波刚平息不久，我们终于看到在基因编辑技术的应用上对于HIV治疗的积极意义。

天普大学和内布拉斯加大学医学中心于2017年宣布基因编辑技术能大幅度削减小鼠体内的病毒库，经过改进技术，终于在2019年宣布，人类首次攻克了HIV病毒库。

此次试验中，为了确保试验能正确进行：首先，科研人员改造了小白鼠的免疫系统：在小白鼠出生后，取人类脐带血分离人CD34+HSC（CD34+造血干细胞），对小鼠进行肝内注射，移植人类的免疫细胞。确保小鼠免疫系统尽可能与人体等效后，令小鼠感染HIV，在小鼠的肝、脾、脑脊液中，确认存在人类来源的已经感染HIV的CD4+T细胞后展开了试验。